体内药效

生物治疗疗效的表征和评价关于先导候选药物的选择至关主要。在已往10多年中，我们凭证客户需求和顺应症建设了细胞系、靶标和模子的有用性和适用性综合数据库，进一步建设了大宗的药效模子，并提供专业咨询，凭证项目需求提供客户优质解决计划。其高质量平台包括下列种种模子:

肿瘤模子

宝马娱乐生物为临床前候选药物(PCCS)的药效表征研究提供多种肿瘤模子效劳，包括:

• 同种异体移植模子

同种异体移植模子是将某品系动物泉源的肿瘤细胞移植到该品系动物体内构建的肿瘤模子。宝马娱乐生物可提供多种同种异体移植模子。

• 肿瘤细胞系异种移植模子

人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)模子是获取药效数据和信息的一种经济高效的要领，尤其是对鼠没有交织反应的抗体。这类模子加速先导候选药物进入IND申报和临床开发阶段。宝马娱乐生物现在已开发并验证了大宗的CDX模子。

• 人PBMC免疫重修小鼠模子

人PBMC免疫重修小鼠模子是将人外周血单核细胞(PBMC)移植入重度免疫缺陷动物构建的人免疫系统人源化小鼠模子。该模子资助快速剖析对鼠没有交织反应的治疗性抗体在体内可能爆发的免疫应答和效果。

宝马娱乐生物现在已开发并验证了大宗的人PBMC免疫重修小鼠模子。

• 靶点人源化小鼠模子(Knock-in(KI))

当需要研究抗体药物在人类免疫系统中的药效，或者需要研究的抗体跟小鼠没有交织反应的时间，基因敲入小鼠是最合适的选择。宝马娱乐生物能够提供种种单靶点、双靶点或者三靶点基因敲入的小鼠模子，用于抗体药物的评价。以下是验证过的种种基因敲入小鼠品系。

单靶点:

h-PD1,hPD-L1,hSIRPA,hCD47,hBTLA,hCD28hCTLA4,hGITR,hOX4hTGTTM3hAGh4-1BBhD27,

hCD3E,hCD94,hCD73,h4-1BB-LhB7-H3hCD3hNKG2AhSIGLEC1hLRRC33,hCD226.

HIL7R,B-hCXCL13,B-hRSPO1,B-hIL21RhIL13hCD4hOX4TNFR2hDCD2CTLA,hIL17,hTNFA,

HIL6,hIL33,hIL1B,hIL1B,hIL4,hIL4RA, etc.

双或三靶点:

Hh4-1BB/h4-1BB-LhCTLA4/h4-1BBCTLA4/hLAGCTLA4/h4CTA4/TM3hx0/h4-1BB,

HhPD-1/h4-1BBhPD-1/hBTLA,hPD-1/hCD4hPD-1/CTLA4hPD-1/hGIRhPD-1/hLAG,hPD-1/hOX40,

HhPD-1/hPD-L1,hCD47&hSIRPa,hPD-1/hTIGhPD-1hTIM3hPD-L1/h4-1BBhPD-L1/hCD4,hPD-L1/hCTLA4,

HhPD-L1/hLAG3,hPD-L1/hOX40,hPD-L1/hTIM3hPD-L1/hTIGIThPD-L1/hSIRPa/hCD47hPD-1/hPD-L1/h4-1BB

HhPD-1/hPD-L1/hCTLA4hPD-1/hPD-L1/hTIGIThPD-1/hPD-L1/hTIM3hPD1/hLAG3/hTIM3

HhPD-1/hPD-L1/hTNFR2,hPD-1/hPD-L1/hCD4hLTA/hTNFA/hLTB etc.

HhIL17A/hIL17F,hTNFA/hIL17A,B-hIL4/hIL4RA,B-hIL12A/hIL12BhIL6/hL6RhIL23A/hIL12B etc.

人源化CD34干细胞模子

人源化CD34干细胞模子平台正在建设中，该模子是将人的脐带血胎肝造血干细胞(CD34+)移植到辐照清髓的免疫缺陷小鼠的体内模子。该模子在小鼠体内较完整的重修了人源化免疫系统(包括T/B/髓系细胞等)，是肿瘤免疫治疗主要的药效评价体内模子。

主要功效:

• 生物发光和荧光标记分子的高迅速度2D体内光学成像
• 用于生物发光和荧光成像的高迅速度3D体内光学断层扫描
• 高通量成像(5只小鼠同时成像)
• 高区分率成像(低至20微米)
• 笼罩430-850nm全波段的高效滤光片(28个)
• 实现基于多光谱扫描的高品质光谱疏散成像
• 实现基于光谱疏散成像而举行的配景去除及多探针成像
• 多模式成像及影像融合

应用举例-生物发光体内成像

VS Spectrum系统在原位、全身和转移模子中的药效评价方面有着奇异优势。生物发光肿瘤模子提供了更贴近临床的器官特异性肿瘤微情形，相较于皮下肿瘤模子，能更好地反应临床的肿瘤情形。成像模子能更好地模拟原发性肿瘤病灶，体现肿瘤、基质和免疫因素之间的相互作用，更有用地获取肿瘤生长和自觉性转移的效果。因此，生物发光模子为实时追踪疾病希望和研究药物抗肿瘤机制和疗效提供了理想的条件。

宝马娱乐生物团队具有多年的成像模子履历，并使用IVISSpectrum系统建设了多种肿瘤类型的小动物活体成像模子。

缩略词:静脉(IntravenousIV);腹膜内(IntraperitonealIP);皮下(Subcutaneous,SC)。

可凭证要求开发新模子。

自身免疫疾病模子

我们可以提供多种自身免疫疾病和代谢疾病动物模子，用于单抗、双抗、多抗和卵白类药物的研究。详细动物模子如下:

• 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)

  MOG35-55诱导的小鼠脑脊髓炎

  MBP诱导的脑脊髓炎

  PLP131-135诱导的脑脊髓炎

• 类风湿性枢纽炎(RA)模子

  胶原诱导的小鼠枢纽炎

  胶原诱导的大鼠枢纽炎

  佐剂诱导的大鼠枢纽炎

• 哮喘模子

  卵清卵白(OVA)诱导的哮喘

  屋尘螨(HDM)诱导的哮喘

• 系统性红斑狼疮(SLE)模子

  Pristane诱导的小鼠系统性红斑狼疮

  MRL/lpr系统性红斑狼疮

• 肠炎模子

  DSS诱导的肠炎

• 气囊模子

  卡拉胶诱导的小鼠气囊

  卡拉胶诱导的大鼠气囊

  rhiL-13诱导的小鼠气囊

• 特应性皮炎(AD)，银屑病，迟发型超敏反应(DTH)和瘙痒模子

  DNCB诱导的小鼠特应性皮炎

  DNCB诱导的大鼠特应性皮炎

  Oxazolone诱导的小鼠特应性皮炎

  MC903诱导的小鼠特应性皮炎

  咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病

  IL-23诱导的耳朵表皮增生

  KLH诱导的迟发型超敏反应

  Oxazolone诱导的迟发型超敏反应

  hiL-31诱导的瘙痒

• 纤维化和肝损伤模子

  博来霉素诱导的肺纤维化

  酸诱导的肾纤维化

  对乙酰氨基酚(APAP)诱导肝损伤

• T细胞依赖性抗体应答(TDAR)

  KLH诱导的T细胞依赖性抗体应答

• 嗜酸性粒细胞性胃肠炎(EG)

  卵清卵白诱导的嗜酸性粒细胞性胃肠炎

代谢疾病模子

• 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
• 高脂饮食诱导肥胖模子(DIO)
• 蛋氨酸与胆碱缺乏高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝模子(NASH)
• mFc.hGDF15诱导的体重减轻

移植物抗宿主病(GvHD)模子

• 移植物抗宿主病(GvHD)模子

PK/PD和毒理学平台

药代动力学(PK)

药代动力学(PK)是研究药物吸收、漫衍、定位、代谢、生物转化和渗透的要领学？固錚K研究的主要目的是确定具有理想的PK特征的候选药物，以增强疗效并降低毒性。先导候选药物的PK数据为IND申报和临床研究提供了要害参考。依附富厚的履历和能力，我们建设了种种抗体PK检测的新手艺和数据库。

能力

• 验证了种种ELISA要领的一致性和准确度
• 通过包被Fc、Fab1、ADC小分子负载、TCR、细胞因子、VHH和白卵白的抗原，并联用FC、VHH或Fab2的检测抗体举行ELISA测定
• MSD平台可用于微量样天职析;具有高精度和高迅速度
• LC-MS平台用于ADC剖析
• 使用行业标准WinNonlin软件举行数据解读

动物种属

• 小鼠、大鼠、兔和猴
• 犬和猪(正在开发中)

PK参数

药效学(PD)和预毒理学

药物清静性评价是治疗性抗体开发的主要办法。在该领域有多年履历的资深专家，为抗体清静性评估提供高质量的解决计划和效劳。通过早期PD和毒理学试验团结药代动力学研究，为非临床研究、I期临床剂量选择、毒性反应和严重水中剖析等提供了更多参考依据。在某些情形下，短期亚急性毒理试验(1-3个月)转达了药物清静性信息，并有助于确定立异候选药物是否可以向IND申报和早期临床试验。

离体检测平台

病理学检测

我们使用先进的仪器和装备提供周全、高品质的病理学效劳。实验室配备石蜡包埋机，石蜡切片机、冷冻切片机、全自动组织脱水机、全自动免疫组化染色机、自动染色机、载玻片/包埋盒专用打号机、蜡块专用贮存柜、载玻片专用贮存柜、-80℃冰箱、透风橱以及光学显微镜、荧鲜明微镜和全片扫描仪。

• 组织学实验室能力

   

  石蜡包埋组织类型

  • 啮齿类动物样本(大/小鼠)
  • 灵长类动物样本
  • 人源性组织样本

   

  实验类型

  • 免疫组织化学染色(单染/双染)
  • 免疫荧光染色(单染/双染)
  • 酶组织化学染色(EHC)
  • 组织交织反应实验(TCR，人源样本)
  • 抗体筛选实验(IVD试剂)
  • 凋亡细胞染色(TUNEL)
  • 细胞形态学快速染色(Diffquik)
  • 马松三色染色实验
  • 甲苯胺蓝染色
  • 苏木&伊红染色(H&E)
  • 过碘酸雪夫染色(PAS)
  • 油红染色
  • 固蓝染色(LFB)
  • 番红染色
  • 天狼猩红染色

   

  组织切片类型

  • 石蜡切片
  • 冰冻切片
  • 细胞涂片

   

  HALO病理剖析软件

  • 定量阳性面积
  • 定量阳性细胞数目

流式剖析平台

基于成熟的多色流式剖析平台，宝马娱乐生物可以提供种种exvivo实验效劳，助力候选分子的筛选。

• 仪器

  GentleMACSOcto组织解离器:从种种动物组织中高效率地制备单细胞悬液。

  贝克曼库尔特cvtoFLEXLX流式细胞仪:设置5激光，19个颜色通道，适合高通量样天职析。

   

受体占有率(ReceptorOccupancy)试验

通过荧光标记抗体定量检测体内样本或细胞系中未占用受体的百分比从而盘算出响应靶标上的受体占有率(RO)。

细胞因子测定

细胞因子是药效和潜在副作用的生物标记物，例如细胞因子释放综合征(CRS)。CRS是由疾病并发症、熏染或抗体给药或生物治疗的其他不良反应引起的全身性炎症反应。因此，评价候选药物导致的CRS的研究是PCC筛选的要害部分。我们通例举行Th1、Th2、Th17和CRS细胞因子检测剖析，具有高速和准确性。

可用的CRS检测剖析平台:

• 定制细胞因子检测
• MSD 多重检测
• FACS CBA多重检测
• ELISA 检测

血生化(CHEM)

(CHEM)研究效果是反应尿液/肾脏、肝脏、胆囊、心血管、胰腺和胃肠道样本中碳水化合物、脂质和卵白质代谢或含量的主要指标。这些指标为我们提供了关于PCC毒理学和生物学意义的数据。我们在CHEM检测方面积累了富厚的履历，并提供了知足客户需求的周全效劳。

血通例(HEM)

血通例(HEM)检测作为疾病诊断和药物清静性评价的辅助手段。检测项目主要包括红细胞计数、白细胞计数、血小板计数和血红卵白含量。通太过析血液检查数据，我们提供了起源清静性评价的数据，并提供了响应治疗的结论。

检测手艺:

• 自动血液剖析仪(BC-5000Vet)

HEM 检测类型

• 白细胞计数:WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和NK细胞
• 红细胞:RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、RDW-CV、RDW-SD
• 血小板:PLT、MPV、PDW、PCT

凝血功效剖析

凝血功效检测评价激活凝血级联反应后的血凝块形成情形。我们使用的剖析仪支持多种检测要领剖析，包括凝血终点、色原动力学剖析、浊度免疫剖析和自动血小板群集，可提供多达60个可选择的参数。

检测仪器:

• 自动血液剖析仪(BC-5000Vet)

检测能力:

• 运行模式:自动
• 剖析模式:显色、免疫学
• 样本类型:全血
• 凝血终点剖析:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维卵白原凝固时间(Fbg)、凝血酶时间(TT)、外源凝血因子活性检测(I、V、VII、X)、内源凝血因子活性检测(VII、IX、XI、XII)、卵白S(PS)、卵白C(PC)、狼疮抗凝物筛查(LA1)、狼疮抗凝物确诊(LA2)
• 色原动力学剖析:抗凝血酶III(ATII)、a2-抗纤溶酶(a2Pl)、血纤溶酶原(Plg)、卵白C(PC)、凝血因子XIII(FXIII)、肝素活性(Hep)、C1-抑制剂(C1)
• 浊度免疫剖析:D-二聚体、纤维卵白降解产品(FDP)
• 血小板凝集剖析:ADP 胶原质(Col)和肾上腺素(Epi)

MSD-ECL检测系统

电化学发光免疫剖析(ECLIA)是由电化学在电极外貌启动的特异性化学发光反应。

MSD-ECL平台使用电化学发光标记的抗体团结物举行检测。标签通常使用SULFO-TAG标记。MULTI-ARRAY和MULTI-SPORT微孔板的电极外貌通电后，电化学作用引发SULFO-TAG标记发出电化学发光。使用配备Methodi-cal Mind软件的MSDS600MM系统，我们显著提升了PK、ADA和细胞因子平台的生物剖析能力。

优点:

• 高迅速度:更迅速的检测下限和宽动态规模
• 高稳固性:单因素和多因素检测的效果一致
• 小样品体积:≤50μL
• 宽动态规模:4-5log
• 多重:高通量，对两种或多种剖析物具有本钱效益

要害应用程序:

• 生物标记物检测
• 生物药物代谢
• 免疫原性
• 高通量抗体亲和试验
• 信号通路磷酸化检测
• 具有384孔板的高通量

动物免疫平台

杂交瘤手艺是单克隆抗体研发中的经典手艺。我们拥有一流的设施和专家，为客户提供实时、高质量的效劳。

• 宝马娱乐优势:

  经认证的设施(如AAALAC)

  高效、高质量的免疫战略和计划(奇异的平台和自主开发的知识产权)

  提供人源化的单克隆抗体研发效劳(OmniAb?和ATX-Gx?专利手艺)

  针对DNA、多肽/卵白质、细胞、脂质体、纳米颗
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• DNA递送
  单克隆抗体已普遍应用于肿瘤、炎症和自身免疫性疾病的治疗。然而，高昂的用度和剂量频率限制了患者获得这些治疗方法的时机。DNA递送是抗体疗法的一种高人力和本钱效益的替换计划，递送频率较低，配方也更简朴。纳米粒子递送系统战胜了体内的生物屏障，延伸了循环，提高了抗体的表达和可一连性。因此，DNA递送提供了一种可行的恒久的治疗选择。在宝马娱乐生物，我们拥有一支履历富厚的团队，可以举行体内和体外研究，以确定这一生物制药新领域的领先候选药物。

动物设施

宝马娱乐生物配有饲养SPF级动物的先进设施，坐落于上海，面积2500多平米，近8000个巨细鼠笼位。该设施于2021年获得了AAALAC认证和实验动物使用允许证，配备了泰尼百斯绿线IVC系统、地坑式脉动真空灭菌器、AII/BII型生物清静柜、高配的辐照仪和PE小动物活体成像系统。